US DMF#41707

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Estudio de impurezas

Se realizó una caracterización completa contra RLD, incluyendo FLP, CNET, ADP, IDP, N P (mocG, mocA, moe meU, moe meC), NP (mocG, mocA, moe meU, moe meC), 2'-MOE, 2'-O-EOE, elución frontal, elución posterior, etc.

Igualdad

  • Espectrometría de masas (MS/MS):
  • Determina el peso molecular exacto del nusinersen para verificar su composición química.
  • La espectrometría de masas en tándem (MS/MS) fragmenta el oligonucleótido para confirmar la integridad de su secuencia e identificar impurezas o productos de degradación.
  • Espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN):
  • Valida la estructura tridimensional de nusinersen, asegurando el correcto apareamiento de bases y la conformación de la estructura principal.
  • Detecta posibles desviaciones o modificaciones estructurales.
  • Cromatografía líquida (LC):
  • Separa el nusinersen de impurezas, excipientes o subproductos relacionados con el proceso.
  • Cuantifica la pureza y monitorea la estabilidad en condiciones de almacenamiento.
  • Temperatura de fusión dúplex (Tm):
  • Mide la estabilidad térmica del dúplex formado entre nusinersen y su cadena de ARN complementaria.
  • Refleja la fuerza de unión y la eficiencia de hibridación, fundamentales para su mecanismo de acción.
  • Espectroscopia de dicroísmo circular (CD):
  • Analiza la estructura secundaria (por ejemplo, hélice en forma A) de nusinersen.
  • Asegura un plegado adecuado y estabilidad conformacional.
  • Calorimetría diferencial de barrido (DSC):
  • Evalúa la estabilidad térmica midiendo la absorción de calor durante las transiciones estructurales (por ejemplo, desnaturalización).
  • Evalúa la consistencia de lote a lote y la solidez de la formulación.
  • Cromatografía de exclusión por tamaño (SEC):
  • Determina la distribución del tamaño de los oligonucleótidos y detecta agregados o fragmentos.
  • Garantiza que nusinersen permanezca monomérico y dentro de los límites de tamaño especificados.
  • Ultracentrifugación analítica de velocidad de sedimentación (SV-AUC):
  • Proporciona análisis de alta resolución del peso molecular, la forma y el estado de agregación.
  • Valida la homogeneidad y confirma la ausencia de agregados de orden superior.


Documentación y normativa

Cumplimiento de la FDA de EE. UU.